基因破解嗅觉的有趣谜题 发现细胞三维重排机制

  我们拥有非凡而复杂的嗅觉,人类可以识别的气味多达10000亿种。这得益于来表达气味受体的基因,几乎占到人类基因的3%。

  鼻腔内的几百万个嗅觉感受神经元,这些细胞上有接收气味分子的受体。除了闻出是什么,你还闻出各种气味的浓淡,不由自主在记忆中搜寻气味是否熟悉,确认是令人愉悦还是有中毒危险。

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  但奇怪的是,基因组里虽然有几百个气味受体基因,但一个嗅觉神经元里,却只有一个气味受体基因是活跃的,而且哪个气味受体基因表达似乎是随机的。

  现在,借助先进的基因组测序工具,哥伦比亚大学的研究人员首次在哺乳动物的细胞核内发现一种巧妙的三维重排机制,通过协调各个神经元中基因的表达活性,让有限的基因保障大脑分辨出种类几乎无限多的气味。

  小鼠大约有1000个气味受体基因,分布在约60个位点,分属于不同的染色体,彼此之间相距甚远。过去认为,不同染色体上的基因很少发生相互作用。

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图:小鼠的嗅觉受体基因是人的2倍多,小鼠的嗅觉很可能比人更灵敏

  研究者采用原位Hi-C的染色体构象捕获技术,发现染色体之间的相互作用竟然相当频繁,研究者以三维立体的方式绘制出一个活细胞内部的整套基因组。

  这些基因组的“连拍快照”显示,嗅觉感觉神经元的“前身”——祖细胞在挑选嗅觉受体基因进行表达之前,位列不同染色体上的嗅觉受体基因簇会开始移动。原先分散的基因一旦移动到了一起,一类叫作增强子的基因元素会聚起来,在染色体和染色体之间产生特异而坚固的相互连接。

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▲从干细胞到祖细胞到分化成熟的嗅觉感觉神经元,染色体之间的相互作用影响着嗅觉受体基因的表达

  增强子本身虽然不是编码基因,但它们会调节编码基因的活性。增强子被Ldb1蛋白连在一起,进而“打开”特定的嗅觉受体基因使其表达,然后这一基因“团队”对当时的气味做出反应。

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▲缺少Ldb1基因,染色体之间的相互作用大大减少,导致嗅觉受体基因表达减少

  基因组易位会导致癌症、而染色体之间的相互作用有可能是基因组易位的罪魁祸首。我们在嗅觉受体神经元中看到的过程也许也发生在其他细胞中。

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